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对于非小细胞肺癌临床研究的新进展关于靶向药

发布时间 | 2019-12-24


对于非小细胞肺癌临床研究的新进展关于靶向药



2019年稍纵即逝,而肿瘤治疗的发展却日新月异。回首2019,中国新上市了四种肺癌靶向/免疫治疗药物,分别是帕博利珠单抗、达可替尼、奥希替尼和度伐利尤单抗,安罗替尼在2019年新增了三线小细胞肺癌的适应证。本文总结整理了非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗领域的重要临床研究进展。


EGFR TKI+化疗

2018年ASCO大会上NEJ009研究结果公布,今年11月份,NEJ009研究结果发表于《临床肿瘤学杂志》,该研究旨在评估吉非替尼+卡铂+培美曲塞对比吉非替尼用于EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效和安全性。结果显示,联合组和吉非替尼组的ORR分别为84%和67%(P<0.001)。与吉非替尼组相比,联合组的PFS明显较长,分别为20.9个月和11.2个月(HR=0.49),联合组和吉非替尼组的中位生存期(MST)分别为50.9个月和38.8个月。


EGFR TKI +抗血管生成药物

III期NEJ026研究探索了厄洛替尼单药对比贝伐珠单抗+厄洛替尼联合治疗在EGFR阳性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。今年4月,NEJ026研究的中期分析结果发表于《柳叶刀·肿瘤学》。结果显示,中位随访12.4个月时,联合组和单药组的中位PFS分别为16.9个月和13.3个月(11·1-15·3)(HR=0.605,P=0.016)。

CTONG1509研究是一项开放标签、多中心的III期随机临床研究,旨在评估贝伐珠单抗+厄洛替尼对比厄洛替尼用于中国人群EGFR敏感突变NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果于2019年ESMO大会上公布,结果显示,独立评审委员会(IRC)评估的中位PFS分别为18.0个月和11.3个月(HR = 0.55,P<0.001)。研究者评估的中位PFS分别为18.0个月和11.2个月(HR = 0.57,P <0.001)。

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今年ASCO大会上,RELAY研究结果公布,10月份全文发表于《柳叶刀·肿瘤学》,RELAY研究旨在探索一代EGFR-TKI联合雷莫芦单抗一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。结果显示,一代EGFR TKI联合雷莫芦单抗组的PFS达到19.4个月,而安慰剂组的PFS为12.4个月,联合治疗可将疾病进展风险降低41%(HR=0.59,P<0.001)。


第二代EGFR TKI达可替尼

基于ARCHER 1050研究结果,今年5月份,达可替尼获NMPA批准在中国上市,用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者。ARCHER 1050是一项国际多中心、III期随机临床研究,旨在评估达可替尼用于EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗的疗效。2019年ESMO ASIA年会上,该研究公布了亚洲患者亚组分析的结果。结果显示,与吉非替尼相比,亚洲患者亚组实现了PFS的显著延长(HR = 0.509,P值<0.0001)。达可替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为16.5个月和9.3个月。


第三代EGFR TKI奥希替尼

今年8月底,奥希替尼获NMPA批准用于EGFR敏感突变晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗,其获批是基于III期FLAURA研究。FLAURA研究旨在评估奥希替尼对比标准EGFR TKI用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的疗效和安全性。既往结果显示对照组和奥希替尼组的中位PFS分别为10.2个月和18.9个月(HR=0.46,P<0.001)。今年ESMO大会上,FLAURA研究公布最终OS结果,奥希替尼显著改善OS,对照组和奥希替尼组的中位OS分别为31.8个月和38.6个月(HR=0.799,P=0.0462)。2019年ESMO ASIA大会上,FLAURA研究公布了奥希替尼一线治疗敏感EGFR突变亚洲人群OS亚组分析结果,并在《新英格兰医学杂志》(影响因子:70.670)同步发表。

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AURA3研究是一项国际化开放标签随机III期研究,旨在评估奥希替尼vs含铂化疗用于经治EGFR T790M突变患者的疗效和安全性。既往结果显示,奥希替尼对比铂类+培美曲塞可显著延长经治EGFR T790M突变患者的PFS和ORR,奥希替尼组和化疗组的中位PFS分别为10.1个月vs 4.4个月(HR=0.30,P<0.001),ORR分别为71% vs 31%(OR=5.39,P<0.001)。今年ESMO大会上,AURA3研究公布OS结果。结果显示,奥希替尼组和化疗组的中位OS分别为26.8个月和22.5个月(HR=0.87,P= 0.277),两组的2年OS率、3年OS率分别为55% vs 43%、37% vs 30%。至首次后续治疗时间显示出奥希替尼有临床意义的优势(HR=0.21,P< 0.001),至第二次后续治疗时间HR为0.87(P= 0.263)。


第三代EGFR TKI lazertinib

首个评估lazertinib疗效的I-II期研究在韩国14家中心开展。研究的主要终点是安全性和耐受性,次要终点包括ORR等。该研究于今年11月份发表于《柳叶刀·肿瘤学》。结果显示,在127例可评估患者中,独立评审委员会评估的ORR为54%,52%患者部分缓解,2%完全缓解,32%患者获得疾病稳定,87%的患者达到疾病控制,研究者评估的ORR为60%,疾病控制率为90%。


第二代ALK抑制剂布加替尼

ALTA-1L研究是一项开放标签随机III期研究,旨在评估布加替尼对比克唑替尼用于初治ALK重排阳性IIIB/IV期NSCLC患者的疗效和安全性,中期分析首次公布于2018年。今年ESMO年会上,更新结果显示,中位随访时间分别为24.9个月、15.2个月时,经独立评审委员会评估的PFS分别为24个月和11个月(HR=0.49,P < 0.0001),研究者评估的PFS分别为29.4个月和9.2个月(HR=0.49,P < 0.0001)。


第二代ALK抑制剂恩沙替尼

恩沙替尼是我国自主研发的二代ALK-TKI药物,其亲和力超过克唑替尼10倍,对F1174、C1156Y、G1269A、L1196M、S1206R、T1151均有阻断作用。今年10月份,恩沙替尼后线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效及安全性数据公布,发表于《The Lancet Respiratory Medicine》。


第三代ALK/ROS1抑制剂劳拉替尼

劳拉替尼于2018年底获FDA批准用于ALK阳性一线治疗进展后的晚期NSCLC患者。一项研究评估了劳拉替尼在21例ALK TKI初治患者和48例经治患者中的疗效。今年10月,该研究发表于《柳叶刀·肿瘤学》。结果显示,在TKI初治患者中,13例(62%)产生客观缓解,中位缓解持续时间(DoR)为25.3个月,中位PFS为21.0个月。从基线开始的最佳百分比变化的瀑布图显示了大多数患者能产生深度缓解。在经克唑替尼治疗的患者中,14例(35%)患者产生客观缓解,中位DoR为13.8个月,中位PFS为8.5个月,大多数患者仍有深度缓解,劳拉替尼在初治和经治患者均显示潜在颅内活性。


AMG-510

AMG510是首个进入人体临床试验的靶向KRAS G12C的口服抑制剂,今年ASCO大会上的I期“篮子”研究结果显示,10例NSCLC患者的ORR达到50%,DCR达到100%。今年WCLC大会上又进一步公布了最新结果,AMG 510在具有KRAS G12C突变的NSCLC患者中表现出了良好的疗效、安全性和耐受性。


其他罕见靶点靶向新药

MET 14外显子突变——小分子酪氨酸激酶抑制剂capmatinib和Tepotinib

今年ASCO大会报道了Capmatinib、Tepotinib用于MET14外显子突变的晚期NSCLCⅡ期临床研究结果——GEOMETRY mono-1研究和VISION研究。

今年AACR年会上,一项Ⅱ期研究公布了沃利替尼用于MET14外显子突变肺肉瘤样癌及其他类型NSCLC的疗效。

HER3过表达——U3-1402

今年ASCO公布的这项I期研究显示,在入组的23例患者中,16例患者可进行疗效评价,ORR为25%,DCR为100%,值得注意的是,U3-1402对之前经过各类治疗的患者均有效。


EGFR/cMET——JNJ-372

JNJ-372是一种靶向EGFR及cMET的人源化双特异性IgG1抗体,今年ASCO大会公布了新数据,在108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者中,包括58例三代EGFR-TKI耐药患者和27例EGFR 20外显子插入患者,总人群的ORR为30%,DCR为100%。

RET融合——BLU-667和LOXO-292

在ARROW研究和LIBERTTO-001研究中,高选择性RET抑制剂BLU-667和LOXO-292初步结果均显示了较好的安全性和疗效。